Il conclave del marzo 1513 elesse rapidamente il giovane cardinale Giovanni dei Medici, secondo figlio di Lorenzo il Magnifico, nato a Firenze il giorno 11 dicembre 1475.
Il contenuto e la sostanza del pontificato di Leone X, vero principe rinascimentale, consisteva nella sua natura politica: si trattava di mantenere l’Italia e Roma libere dalla dominazione straniera e di estendere il potere della famiglia dei Medici oltre Firenze.
Uno dei fatti principali del pontificato fu certamente l’abolizione della Prammatica Sanzione di Bourges: emanata il 7 luglio 1438 dal re di Francia Carlo VII, stabiliva una convocazione periodica dei concili (ogni 10 anni), impegnativi anche per il Papa: essa riduceva al minimo il diritto di appello a Roma, praticamente sanzionando l’autonomia della Chiesa nazionale francese di fronte a Roma. Il papato poté ottenerne l’abolizione nel 1516, in conseguenza del concordato stipulato da Leone X e Francesco I.
Nel 1517 Leone X, venuto a conoscenza che alcuni cardinali malcontenti del suo governo tramavano di avvelenarlo, fece giustiziare il loro capo (Alfonso Petrucci) e mise in prigione gli altri congiurati; reintegrò poi il Sacro Collegio con la nomina di trentuno nuovi cardinali.
Nel suo giuramento elettorale Leone aveva promesso di portare avanti il V Concilio Lateranense (1512-1517): una promessa che fece sperare coloro che aspiravano alla realizzazione di riforme nella Chiesa. Sotto Leone X i due monaci camaldolesi Paolo Giustiniani e Vincenzo Quirini presentarono il programma di riforma più radicale e completo che fosse stato mai ideato fino ad allora; in particolare, l’ottava sessione del Concilio ratificò una definizione dogmatica dell’individualità personale dell’anima umana. Lo stesso Concilio avrebbe poi ratificato anche l’abolizione della Prammatica Sanzione. Il 16 marzo 1517, Leone X chiuse il concilio dopo aver indetto una crociata contro i Turchi.
Per concludere, il fatto storicamente più importante di questo pontificato: «Quando all’inizio del 1518 giunse a Roma un compendio delle tesi del monaco agostiniano Martin Lutero, Leone ordinò al generale dell’ordine agostiniano di farlo tacere», scrive lo storico John Kelly. «Pubblicò la bolla Exsurge Domine (15 giugno 1520) che condannava 41 proposizioni del monaco tedesco. Il 3 gennaio 1521, avendo Lutero pubblicamente bruciato la bolla, venne scomunicato con la Decet Romanum pontificem». La separazione era ormai avvenuta.