Il pontificato di Sisto II è stato brevissimo, dall’agosto 257 all’agosto 258, ma molto intenso e complesso. Innanzitutto ha dovuto affrontare il problema delle persecuzioni anticristiane. August Franzen, nella Breve storia della Chiesa, ne individua tre fasi: un primo periodo fino all’anno 100, un secondo dal 100 al 250, un terzo dal 250 al 311. Il pontificato di Sisto II, quindi, si colloca all’inizio di questa terza fase persecutoria: sotto l’imperatore Valeriano (253-260) furono martirizzati, infatti, lo stesso papa Sisto II, i suoi diaconi - fra i quali Lorenzo - e i suoi sacerdoti. «La Chiesa offrì un esempio di armoniosa forza interiore, come mai aveva fatto prima di allora», osserva Franzen.
Valeriano ebbe un iniziale atteggiamento di tolleranza, che permise a Sisto II di dedicarsi a ricomporre una frattura, tra la Chiesa di Roma e le chiese dell’Africa settentrionale e dell’Asia Minore, sul problema costituito dai cosiddetti lapsi: se un cristiano eretico voleva rientrare nella Chiesa, doveva essere battezzato di nuovo o era sufficiente il battesimo già ricevuto? Sisto II sostenne con fermezza il punto di vista “romano”, secondo cui il battesimo amministrato correttamente agli eretici era valido, ma tollerando tranquillamente la coesistenza di usi diversi: ogni Chiesa o gruppo di chiese avrebbe potuto risolvere la questione in base a sue specifiche situazioni e vicende. Sisto adottò questa linea di condotta moderata soprattutto per il suo temperamento pacifico, poiché - come riporta il biografo di Cipriano di Cartagine - era bonus et pacificus sacerdos, «un prete buono e amante della pace».
Ma occorreva anche fare i conti con la persecuzione di Valeriano. Nell’agosto 257 un decreto dell’imperatore proibisce il culto cristiano pubblico e ordina ai membri del clero di venerare con sacrifici pubblici gli dèi dell’impero. Un secondo editto introduce la pena di morte per il clero che si rifiuta e la destituzione con sequestro dei beni per i funzionari imperiali cristiani. E ordina l’esecuzione sommaria dei vescovi, preti e diaconi cristiani come pure aspre punizioni per i cristiani laici.
Il 6 agosto 258 le autorità romane sorpresero Sisto durante una funzione liturgica mentre predicava ai fedeli, seduto sulla cattedra episcopale. Lo decapitarono proprio lì, insieme ai quattro diaconi che lo assistevano. Un secolo più tardi, papa Damaso I compose un epitaffio che descriveva il dramma della sua esecuzione. Sisto II divenne uno dei martiri più venerati dalla Chiesa. La sua festa si celebra il 7 agosto.